Wezens van oeroud kwaad, bekend als de Ouderen, dreigen uit hun kosmische gevangenis te breken en in de wereld te ontwaken. Alles wat je kent en liefhebt kan vernietigd worden door chaos en waanzin. Lukt het jou en je medeonderzoekers om elk portaal op tijd te vinden en te verzegelen? Haast je voordat je jezelf verliest aan krankzinnigheid.
In Pandemic: Reign of Cthulhu ervaar je de klassieke Pandemic-gameplay met een gruwelijke twist waarin je het opneemt tegen twaalf Old Ones, die elk de wereld bedreigen met hun unieke krachten. Spelers kruipen in de huid van onderzoekers die een reeks portalen proberen te verzegelen voordat monsters van onuitsprekelijke gruwel onze wereld binnenstromen, waarbij er natuurlijk een groot risico bestaat dat de onderzoekers hun eigen geest verliezen.
In plaats van ziektes te genezen zoals in het originele Pandemic, verzegelen de spelers portalen en schakelen ze sektes uit in de klassieke New England fictieve steden Arkham, Dunwich, Innsmouth, en Kingsport. Lukt het jou en je medeonderzoekers om alle portalen op tijd te vinden en te verzegelen? Haast je voordat je jezelf verliest aan krankzinnigheid en het kwaad dat onder je voeten schuilt...